序

美國自從50年代起開始宮頸癌細胞學篩查，多年來傳統細胞學篩查每年一次。1996年FDA通過液基細胞學在臨床上的應用，且逐漸取代體液細胞學，1999年FDA通過認證HPV檢測可做為ASC-US反饋檢查在篩查中輔助細胞學檢查；2003年FDA認可HPV檢查可用于30歲及以上女性做為聯合篩查。2012 年美國癌癥學會，美國陰道鏡和宮頸病理學會，美國臨床病理學會共同發布了修改的宮頸癌篩查指南指出：21-29歲細胞學篩查每三年一次；30-65歲優先采用細胞學和HPV聯合檢測每五年一次；或者單獨細胞學每三年一次。2014年的4月美國FDA批準羅氏HPV檢查可用于25歲及以上婦女一線篩查或做為HPV單獨篩查。HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡檢查，而非HPV16/18高危型HPV陽性者則推薦做細胞學檢查分流。2018年8月美國預防服務工作組（USPSTF）建議：21-29歲細胞學篩查每三年一次；30-65歲：①單獨細胞學檢查每三年一次②單獨HPV檢測每五年一次③細胞學HPV聯合檢測每五年一次。這是第一次將單獨HPV檢測納入正式的篩查指南?，F在美國婦女宮頸癌篩查可選擇的方法分為：①21歲以上婦女可單獨應用細胞學篩查②細胞學ASCUS婦女反饋HPV檢查③30歲及以上婦女細胞學/HPV聯合篩查④25歲及以上婦女單用Cobas HPV篩查⑤30歲及以上婦女單獨用HPV檢查篩查。

現在在美國學會、臨床醫生、研究者仍廣泛爭議，應該用何種篩查方案才對婦女最有益。ASCCP《下生殖道疾病雜志》特別邀請不同意見的兩方專家對此進行討論辯論，文章發表在7月份J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209。羅甜、李娟醫生對此文章進行翻譯.。美國每年新發宮頸癌病例1.2萬，篩查歷史，醫療體系、篩查群體等與中國兩個國家有明顯不同。美國的篩查方案也不一定完全適合中國情況。另外，雖然在美國宮頸癌篩查臨床應用可能逐漸改變，但至少在目前HPV一線篩查的病例還是極少見。 總之這些爭論觀點供大家參考。

趙澄泉 匹茲堡大學醫療中心病理學教授

細胞學在宮頸癌篩查中應該扮演什么樣的角色?

Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,3 and L. Stewart Massad, MD4.

J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209.

1Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,2Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Women's Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;3HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and4Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO

辯論主持陳述: Rebecca Perkins, Debbie Saslow

宮頸癌篩查項目的目的是找出無癥狀的患宮頸癌高風險的女性，以便讓她們接受針對宮頸病變的治療，以降低未來的癌癥風險。篩查需要一種敏感的、可重復的檢測方法，它可由由初級保健醫生進行操作和完成，并且價格合理和損傷最小。數十年來，宮頸細胞學扮演了這一角色，但是隨著HPV對宮頸癌致病機理的了解，HPV檢測可以媲美或者有可能取代細胞學。

這場討論最初計劃是為繼續支持細胞學作為一個獨立的篩選方法的優點而進行辯論。然而，該領域已經取得了足夠的進展，正如2012年的篩查指南共識所述，專家們一致認為細胞學結合HPV篩查比單純的細胞學篩查更有效。將HPV檢測納入宮頸癌篩查項目的原因包括提高癌前病變檢測的敏感性，并且減少篩查的次數。單獨的HPV檢測比單獨細胞學檢測更敏感， HPV能檢出大約90%的癌前病變和癌癥，而細胞學一般只能檢出50% - 70%。雖然細胞學通常能檢測到癌癥和癌前病變，但細胞學的陰性預測值并不大；為了預防癌癥的發生，需要經常進行篩查。HPV檢測的高敏感性允許較長的篩查間期，同時保持對間隔期間浸潤性癌的高度保護。宮頸細胞學和HPV檢測的隨機試驗一致顯示，HPV檢測可以更早地識別癌前病變，但轉診到陰道鏡檢查的比率類似或略高。在美國，由于人口的大量流動和失去隨訪的風險，癌前病變的早期檢測更重要。每5年一次HPV檢測比每3年一次細胞學檢測能產生較低的癌癥和癌前病變風險。尤其是在一系列陰性結果之后，隨著陰性結果的維持，篩查頻率逐漸減少到10年一次，間隔3到5年的2次陰性HPV結果比一次陰性結果預示更低的高級別癌前病變的風險 (CIN 3 +)。此外，HPV在檢測腺的癌前病變方面優于細胞學。由于這些原因，所有專家都同意HPV結合細胞學篩查優于單獨細胞學篩查。現在的問題是單獨用HPV作為一線篩查與細胞學/HPV共同篩查的比較，用HPV做一線篩查是用細胞學作為輔助檢查。

甲方: 應用液基細胞學和HPV共同篩查進行常規篩查能最大程度提供宮頸癌保護。討論者：R. Marshall Austin 和趙澄泉

雖然高級別CIN是宮頸消融或切除治療的首選目標，也是宮頸篩查試驗常用的監測終點，在宮頸癌篩查試驗中,任何宮頸癌篩查方法的有效性最終是通過長期的觀察研究所建立，常規有效性衡量篩查方法是取決于它們降低宮頸癌篩查人群的發病率和死亡率的能力。宮頸癌篩查降低宮頸癌發病率和死亡率的能力的大多數長期觀察證據都來自細胞學篩查項目。例如，來自英國的數據估計，他們的宮頸癌篩查項目已經防止了70%的宮頸癌死亡。宮頸細胞學篩查可以說是醫學史上最有效的癌癥篩查手段。   

過去幾十年里，大多數宮頸癌中致癌性HPV病原學所扮演的角色的認識, HPV疫苗作為新形式的初級預防的發展，可靠的高危HPV基因型檢測的發展，都極大的影響了宮頸癌預防工作。實驗室中HPV檢測的應用也隨之發生了變化，最初HPV檢測只是作為宮頸細胞學的輔助手段，最近美國食品和藥物管理局(FDA)批準HPV可用于一線宮頸癌篩查。隨著荷蘭于2017年1月啟動國家HPV初篩項目，澳大利亞于2017年12月啟動類似的項目，在未來10年里，HPV一線篩查對宮頸癌發生率和死亡率影響的真實數據應該會積累出來。

從單獨細胞學篩查向單獨HPV篩查的轉變，在很大程度上是由隨機臨床試驗的結果推動的，這些結果表明，在鑒別廣泛的高級別CIN時，hrHPV篩查通常比細胞學檢測靈敏度更高。最基本的假設是“子宮頸篩查項目的主要目標是在癌癥發展之前發現癌前病變” 。因此，在子宮頸篩查試驗中，提高對廣泛存在的宮頸高級別上皮內病變的檢測靈敏度，是相對少見浸潤性宮頸癌的有效替代終點。這種假設的問題在于無法知道哪些高級別病變最終會發展成癌癥。由于大多數CIN 2病變會消退，尤其是年輕女性，大約30%CIN 3在30年內可能進展為宮頸癌，許多高級別病變永遠不需要治療。

因此，宮頸癌篩查的臨床相關目標是檢測出那部分能發展成危及生命的浸潤性宮頸癌的高級別上皮內病變，這部分人群的檢測，稱為篩查試驗的敏感性，只能通過間隔期癌癥方法間接測量。唯一一項運用間隔癌癥的方法比較HPV檢測和細胞學檢查的隨機宮頸癌篩查試驗的結論是，HPV檢測與細胞學檢測比較，只是多檢測出了一些不能進展為宮頸癌的高級別病變。而對于宮頸癌的病變而言，HPV檢測和細胞學檢查有相似的敏感性。雖然側重于篩選敏感性的建模研究更傾向于基于HPV的檢測，但側重于檢測敏感性的建模研究更傾向于單獨細胞學或細胞學/HPV聯合檢測策略。此外，關于以HPV檢測為一線篩查的檢測在檢測高級別上皮內病變方面局限性的數據，盡管受到一些研究人員的爭論，但尚未得到廣泛承認。

自從2003年獲得美國FDA批準以來，美國常規使用細胞學和HPV聯合檢測的比例一直在增加。在幾個學會的共同指南中，聯合檢測為30至65歲婦女的首選篩查方法。然而，直到最近，美國對聯合檢測結果的大型臨床研究主要來自于北加州凱薩(KPNC)實驗室的數據。自2003年以來，該實驗室有120多萬名30歲或以上的女性進行了三年一次的常規細胞學/HPV聯合檢測。最近，KPNC資料的研究人員質疑細胞學在聯合檢測中與單純HPV檢測相比所增加的額外作用有限。而與之相反的是匹茲堡醫療中心Magee婦女醫院（大的學術性婦女醫院）實驗室最近的聯合檢測數據表明，細胞學比HPV檢測鑒定出更多的宮頸癌和CIN 3/AIS；HPV陰性/細胞學陽性的檢查史在宮頸癌患者為13.1%，CIN3/AIS患者為7.2%。這2個大的醫療體系實驗室細胞學檢查臨床應用的不同可以部分解釋這些不同的發現。直到2009年，KPNC一直使用傳統的細胞學而不是液基細胞學，并且細胞學和HPV檢測標本是分別取樣，而Magee-婦女醫院長久以來一直使用液基細胞學、而且細胞學和HPV檢查標本來源于同一個取樣瓶。

選擇聯合檢測而不是單獨進行HPV檢測的另一個原因是可能出現假陰性HPV結果。在組織學診斷癌癥前12個月比較HPV和細胞學檢查結果，在KPNC癌癥患者中，38%的HPV檢測陰性、細胞學陽性12.5%，在Magee-婦女醫院癌癥患者中，34%HPV陰性、細胞學陽性50%。在聯合檢測后不到12個月被診斷為癌癥的女性中，11%的KPNC患者的HPV檢測呈陰性，其中65%的細胞學檢查呈陽性，16%的Magee-婦女醫院患者的HPV檢測呈陰性，其中70%的細胞學檢查呈陽性。許多HPV陰性檢測結果是假陰性，可能因為病毒量低或壞死的腫瘤組織。最近有研究指出，高達5%的宮頸癌可能是真正的HPV陰性。美國和英國的監管機構發表聲明稱， HPV檢測假陰性的問題還未得到充分重視。這一點尤其值得關注，因為在幾項研究中，HPV陰性子宮頸癌已作為預后較差的子宮頸癌的亞類，指出其診斷的潛在嚴重性。

乙方:聯合檢測比HPV檢測敏感性強，但不足以證明其使用的合理性。

討論者：L. Stewart Massad

這是一個不言而喻的事實，更頻繁的篩查將提高任何測試的敏感性。間隔三年的聯合篩查比間隔五年的更敏感。每年進行一次巴氏檢測比每三年進行一次更為敏感，盡管每10年單獨進行一次試驗可將宮頸癌風險降低近65%。半年檢測一次必須比一年更敏感，就像每天測試必須比每周、每月測試更敏感一樣。所以我們為什么不建議女性每天進行HPV自我檢測呢？

答案在于篩選的幾個基本原則。篩查必須平衡敏感性和特異性，以可接受的成本為患者和社會提供篩查的價值。更頻繁的篩查檢測出更多的癌癥和癌癥病變，但需要更多的分診檢測，如陰道鏡，這增加了成本。特異性下降增加了篩查的危害，因為更多的陽性檢測呈假陽性，而焦慮和檢查費用并沒有降低癌癥發病率。在宮頸癌篩查中，使用一種低特異性的檢測意味著，如果沒有預防癌癥的益處，女性就會被貼上攜帶HPV的標簽，這是一種通過性傳播的感染，會損害自尊和人際關系。許多檢測到的病灶確實存在，但最終會消退。治療這些病變會損傷子宮頸，使患者受到創傷，并增加成本，但對癌癥風險沒有影響。

追求絕對的敏感性違反了另一個核心篩查原則：沒有任何一個合理的宮頸癌預防計劃可以預防所有癌癥。由于更密集的篩查增加了對癌前病變和癌癥的檢測，逐漸的癌癥預防效益下降，假陽性率逐漸增加。在國家癌癥研究院和KPNC的合作研究中，將宮頸檢測加入HPV檢測的好處已經得到量化。研究人員發現，在HPV檢測中加入細胞學檢測，每一百萬接受篩查的女性中最多發現5個癌癥患者，許多是晚期的，并且她們可通過臨床應能發現，而不是通過篩查。大約5%的宮頸細胞學檢查結果會是異常的，或者說每一百萬個篩查女性中5萬會有宮頸細胞學異常。是指與單獨用HPV一線篩查相比，聯合篩查檢測宮頸癌可使一百萬婦女需進一步評估。

宮頸癌的預防依賴于反復檢查。連續的篩查循環將導致篩查的準確性下降，因為有普通病變的婦女被發現和治療。美國國家癌癥研究院KPNC合作合作研究者指出， CIN3+風險在連續單獨5年HPV檢測陰性和細胞學/HPV聯合檢測陰性相比后無差別。二者CIN3+風險第一次試驗后分別為0.11%和0.10%，第二次試驗后0.06%和0.05%，第三次測試后,分別為0.041%和0.035%。最重要的是，在第一次陰性試驗后沒有發現癌癥。這些結果都支持更長的篩查間隔和HPV在篩查中的使用，因為通過連續幾輪篩查，高的陰性預測值基本上消除了易發生的癌癥的風險。如果聯合檢測與單獨HPV篩查增加的敏感性被接受，那么隨后的篩查周期應該僅包括HPV檢測，盡管這可能會使臨床醫生感到困惑。

如果KPNC的結果是以納入保險為必要條件的婦女為實踐環境，慣例和監測的推薦算法，他們的結論可能不具有普遍性。然而，KPNC結果似乎與更廣泛的新墨西哥州HPV/細胞學項目中獲得的結果一致，即CIN 3+風險在不同風險人群相似。雖然行為風險可能會在測試異常率的差異中起調節作用，但試驗的準確性在不同人群中似乎是相同的。

估計在美國，在應用HPV檢測之前以細胞學為主的篩查每年涉及3000多萬次篩查檢測，每年的總成本超過20億美元。雖然用HPV一線篩查替代聯合檢測將繼續是昂貴的且需宮頸細胞學作為分診檢查項目，細胞病理學家和實驗室可能會大幅度收入減少。因此，當有人提出繼續實行聯合測試的理由時，評估政策倡導者的潛在偏見是至關重要的。細胞病理學組織和生產只有細胞學或聯合檢測試劑設備的公司將繼續支持聯合檢測，以增加在癌癥篩查中公司的效益，而公共衛生組織將在審查相同的數據后得出相反的結論。這些觀點構成了2018年美國預防服務工作組篩查指南的基礎，該指南更傾向于5年HPV初篩(或3年細胞學檢測)，而不是細胞學/HPV聯合檢測。工作組的結論是，“作為一種替代策略，聯合測試也顯示出了類似的有效性，但是與單獨細胞學或單獨HPV檢測相比，聯合篩查可能導致更多的檢查，如果女性在30歲之前還沒有接觸HPV前接觸疫苗，細胞學檢查的準確度將會下降，而HPV分型檢測的價值應該會提高。”這將進一步支持應用HPV單獨篩查而不是聯合篩查。

Drs. Austin and Zhao反駁

細胞學仍然是子宮頸癌篩查中有最長期的有效，有觀察數據的檢測，證明其有能力大幅降低篩查人群中的子宮頸癌的發病率和死亡率。相比之下，HPV初篩在宮頸癌的發病率和死亡率方面所謂的優勢主要基于模擬模型（或臨床試驗）。最近在荷蘭和澳大利亞啟動的HPV初篩項目對這些國家宮頸癌發病率、分期和死亡率影響的可靠長期觀察數據，可能需要至少10年的時間才能知曉。到目前為止，世界范圍內僅有的一項隨機宮頸癌篩查試驗，采用間隔癌癥方法，專門測量HPV檢測和細胞學篩查試驗對檢查癌癥的敏感性，從而避免因檢測常見的非進展性高級別上皮內病變而導致的過度診斷偏差；本臨床試驗的結論是，HPV檢測與細胞學檢測相比，更多的檢測出非進展性上皮內高級病變。根據這一發現，新西蘭流行病學家建模者Brian Cox和Mary Jane Sneyd提出了模型提示十年里從每隔2年細胞學到每隔5年HPV檢測的轉變可能使宮頸癌的發病率增加至39%，尤其是更長間隔可導致更少的女性按時參加篩查。

當細胞學和HPV聯合檢測使用液體細胞學和同一樣品進行HPV檢測時，使婦女切由受過專業訓練的細胞技術員和病理醫生閱片，與單獨進行HPV檢測相比， CIN3/AIS/癌癥的檢測率可增加很多。規避風險的患者和臨床醫生可能會在一段時間內繼續偏愛宮頸癌篩查方法，即細胞學和HPV聯合檢測，其中包括醫學界歷史上最成功的已被證實的癌癥篩查測試—根據細胞學。

Dr. Massad反駁

與HPV檢測相比，聯合檢測在癌癥預防方面的增量效益并不足以證明其增加的財務和心理社會成本是合理的。Austin和Zhao醫生認為，在聯合檢測和HPV篩查的前瞻性試驗顯示出相當的效果之前，必須假定聯合檢測優于HPV篩查。然而，對于公共衛生評估，對臨床環境中前瞻性收集的大量數據集的分析提供了宮頸癌終點的有用評估，并展示了測試如何在實踐中表現。這些臨床試驗數據顯示，在5年的篩查周期中，聯合檢測僅比HPV單獨檢測CIN 3+風險降低3例/10,000名篩查女性，癌癥風險降低5例/100,000名篩查女性。

此外，HPV篩查的益處是累積的。在KPNC診斷為癌癥的大多數婦女是新患者；在篩查婦女中HPV檢測增加細胞學檢查，每年每百萬篩查婦女中最多可預防5例宮頸癌。建模研究表明，在篩查的一生中，聯合檢測與HPV檢測相比，每10萬名接受篩查的女性中，癌癥患者減少5例，癌癥死亡人數減少2例，但假陽性結果和額外陰道鏡約增加50%。僅HPV單獨檢測就需要640次陰道鏡來預防一例癌癥，而在聯合檢測方案中，每預防一例癌癥就需要近1000次陰道鏡。陰道鏡檢查是宮頸癌篩查中具有損傷性的檢查步驟，包括活檢引起的疼痛、出血、關系破裂、治療后出血、宮頸損傷，以及膀胱和腸道的罕見損傷。無效的篩查引起的損傷總體說來大于癌癥本身。這些研究結果是在應用HPV疫苗接種前獲得的數據，而疫苗的應用這將降低癌癥流行，從而降低細胞學篩查的準確性。Austin和Zhao醫生同時認為，HPV篩查過度診斷了那些最終會注定消退的病變，而忽略了HPV陰性的癌癥。然而，HPV基因分型可大大減少或消除過度診斷，而非常少的真正HPV陰性宮頸癌可能代表不適合于通過篩查來預防的疾病。

最后，因為大多數患子宮頸癌的婦女是因為錯過了全部的篩查機會才患癌，篩查政策的微小調整對降低子宮頸癌死亡風險幾乎沒有什么作用。在接受篩查的婦女中，大多數可預防的癌癥的發生不是因為篩查試驗不夠敏感，而是因為我們作為臨床醫生沒有正確的處理異常檢查結果。財政資源應用于增加篩查參與率和確保適當和及時的管理，而不是對參加篩查的婦女進行額外的檢測。

總結：Rebecca Perkins和Debbie Saslow

Drs.Austin, Zhao和Massad一致認為，基于HPV的篩查優于單純的細胞學篩查。HPV檢測比細胞學檢測更敏感，而且需要較少的篩查試驗就能提供更好的癌癥保護。然而，仍有約1/3美國婦女僅用單獨細胞學篩查，這可能是由于經濟原因。然而，事實仍然是，當應用我們用來判斷篩查測試的指標時，HPV檢測比單獨細胞學檢測更好。

那么，細胞學檢查是否應該簡單地被HPV檢測所取代，還是應該同時使用這兩種檢測方法來進行篩查? Austin and Zhao醫生認為，細胞學在檢測宮頸癌方面發揮著重要作用，尤其是常見癌癥，以及在少見情況下可能檢測出HPV陰性的宮頸癌。Massad醫生認為，HPV檢查可以檢測出絕大多數的癌前病變和宮頸癌，聯合檢測增加檢測的敏感性，不足以證明在所有女性中同時進行這兩種檢測所需的醫療成本和患者負擔是合理的。此外，他解釋說，隨著年輕女性在接觸HPV之前接種疫苗進入篩查人群，以及老年女性反復接受HPV篩查，癌前病變發病率將大幅下降。這又將聯合篩查的優勢進一步減低。

那么，預防宮頸癌最好的篩查方案是什么? Austin，Zhao和Massad醫生一致認為，與單純細胞學相比，包含HPV的篩查（聯合檢測和/或HPV為主導的篩查）可提高宮頸癌和癌前病變的檢測。應做出努力使美國和世界上所有的婦女能夠獲得負擔得起的基于HPV的篩查。

翻譯：羅甜

審閱：李娟 濟南市婦幼保健院

責任編輯: 華夏病理